加州大學舊金山分校的科學家們利用CRISPR-Cas9基因編輯系統創造了第一個對免疫系統功能性“隱身”的多能干細胞，這是生物工程的一項壯舉，有助于幫助實驗室研究防止干細胞移植排斥的出現。這些“通用”干細胞比為每位患者量身定制的干細胞更有效地完成個性化醫療，實現再生醫學。

這一研究成果公布在2月18日的Nature Biotechnology雜志上，由加州大學舊金山分校心臟外科主任Julien I.E. Hoffman博士等人領導完成， Hoffman博士說，“科學家經常吹噓多能干細胞的治療潛力，比如說它可以形成任何成體組織，但是免疫系統不這么認為，它一直都是安全有效進行干細胞治療的主要障礙之一?！?/span>

免疫系統一方面能保護我們免受外來入侵物的傷害，如果沒有它，我們人體無法正常運行；但另外一方面，這也意味著移植的器官，組織或細胞會被認作是具有潛在危險的外來物，因此會引發強烈的免疫反應，導致移植排斥，這也就是臨床上所說的“組織相容性不匹配（histocompatibility mismatched）”。

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為此我們只能服用抑制免疫活性并減少排斥反應的藥物。但不幸的是，這些免疫抑制劑使患者更容易感染和患上癌癥。

干細胞移植領域科學家曾經認為排斥問題可以通過誘導多能干細胞（iPSCs）解決，這種干細胞是由完全成熟的細胞（如皮膚或脂肪細胞）重新編程得來的，可以發育成任何構成身體組織和器官的細胞。如果將來自iPSCs的細胞移植到捐獻原始細胞的同一患者體內，那么人們會認為移植的細胞是“自我”，不會發生免疫攻擊。

但實際上，iPSC的臨床應用已證明這很困難。由于尚未了解的原因，許多患者的細胞被證明無法進行重編程，而且為每位進行干細胞治療的患者生產iPSC既昂貴又耗時。

“iPSC技術存在許多問題，但最大的障礙是質量控制和可重復性。我們不知道是什么讓一些細胞能夠重新編程，但大多數科學家認為這還是不太可靠。因此，大多數個體化iPSC治療方法已被放棄?！?/span>

為此，研究人員嘗試通過創建“通用”iPSC來回避這些問題，在最新研究中，他們發現在僅僅三個基因的活性被改變后，將iPSC移植到具有完全免疫系統功能組織相容性不匹配的受體后能夠避免排斥。

“這是第一次有人設計出可以普遍移植，在免疫功能正常的受體中存活而不會引起免疫反應的細胞，”作者表示。

具體來說，研究人員首先利用CRISPR刪除兩個基因，這兩個基因對于主要組織相容性復合體（MHC）I類和II類蛋白質家族的正常功能至關重要。MHC蛋白質位于幾乎所有細胞的表面，攜帶幫助免疫系統區分入侵者與本體的分子信號。缺少MHC基因的細胞不會出現這些信號，因此它們不會標記外來者。然而，缺失MHC蛋白的細胞會成為自然殺傷（NK）細胞這種免疫細胞的靶標。

加州大學舊金山分校的Lewis Lanier教授是一位信號學專家，其研究組曾發現CD47（一種細胞表面蛋白）能作為針對巨噬細胞的“別吃我”信號，對NK細胞也有很強的抑制作用。

研究人員認為CD47可能是完全關閉排斥反應的關鍵，因此他們將CD47基因加載到一種病毒中，傳遞給MHC蛋白缺失的小鼠和人體干細胞。

實驗結果證實了他們的假設，CD47確實是這個難題的缺失部分。當研究人員將三重修飾過的小鼠干細胞移植到具有正常免疫系統的錯配小鼠時，結果沒有觀察到排斥反應。然后，他們又將類似調整過的人類干細胞移植到所謂的人源化小鼠體內，這些小鼠的免疫系統已經被人體免疫系統的成分所取代，也沒有排斥反應。

此外，研究人員利用這些干細胞中分化出各種類型的人類心臟細胞，并將它們再次移植到人源化小鼠體內。干細胞分化的心肌細胞能夠實現長期存活，甚至開始形成基本的血管和心肌，這為修復衰竭心臟帶來了希望。

“我們的技術解決了干細胞和干細胞衍生組織的排斥問題，這是干細胞治療領域的一大進步，”Deuse說。 “我們的技術可以使更多的患者受益，其生產成本遠低于其它任何個性化方法。我們只需要制造我們的細胞一次，得到的產品可以廣泛應用。